Les dystrophies musculaires telles que la myopathie de Duchenne sont des maladies génétiques dévastatrices. Les thérapies actuelles sont malheureusement d’une efficacité encore très marginale, ce qui laisse une grande place à de meilleures solutions.

Les conjugués anticorps-oligonucléotides résultent de la combinaison de deux classes de médicaments connus: les anticorps (arme de précision de notre système immunitaire) et les oligonucléotides (fragment d’ADN ou ARN conçu pour mettre en silence un gène défectueux).

La médecine de précision combinée à l’efficacité de la médecine génétique vise à fournir une solution efficace, ouvrant potentiellement une opportunité de marché de plusieurs milliards. Malgré son fort potentiel, cette approche combinée est encore à des stades précoces de développement et ne bénéficie pas encore d’une validation chez l’homme.

Dystrophie musculaire

La dystrophie musculaire est un groupe de maladies héréditaires caractérisées par une faiblesse et une atrophie des muscles, conduisant souvent à la paralysie et à la mort du patient au stade avancé de la maladie. D’origine génétique, la plupart de ces maladies se manifestent généralement dès l’enfance, accablant des familles entières.

La myopathie de Duchenne est l’une des dystrophies musculaires les plus destructives, tant par sa gravité que par sa prévalence relativement élevée. Il s’agit d’une maladie génétique récessive liée au chromosome X (et donc présente uniquement chez les garçons) causée par une mutation dans l’un des gènes modulant la fonction musculaire.

Elle touche entre 10’000 à 15’000 personnes aux États-Unis et 26’000 personnes en Europe. Le marché des médicaments contre la myopathie de Duchenne devrait connaître une croissance annuelle moyenne de 42,1%, passant de 935 millions de dollars en 2020 à 7,7 milliards de dollars en 2026.

Nous avons besoin de meilleures options!

Le traitement usuel pour ces patients sont les stéroïdes, qui ciblent l’inflammation associée à la maladie, avec un bénéfice marginal et qu’au niveau des symptômes. La plupart des garçons atteints de myopathie de Duchenne meurent au cours de la troisième décennie de leur vie, les muscles cardiaques cessant de fonctionner. Ces dernières années, plusieurs oligonucléotides de première génération ont été approuvés, mais sous conditions et le bénéfice réel est marginal. Il y a donc un besoin urgent pour une nouvelle approche thérapeutique.

Les conjugués anticorps-oligonucléotides (AOC) constituent une nouvelle classe de thérapies fondée sur la mise en œuvre d’une approche de médecine de précision qui combine deux mécanismes validés en un seul médicament.
Bien qu’elle n’en soit encore qu’aux premiers stades de développement, cette approche a déjà montrée des bénéfices en préclinique (tests précédant les essais sur les humains), et pourrait ouvrir un marché considérable.

L’idée de conjuguer un médicament à un anticorps vient de l’oncologie, où les conjugués anticorps-médicaments (ADC) constituent une option thérapeutique de premier plan dans plusieurs cancers. Dans les ADC, un médicament de chimiothérapie est conjugué à des anticorps, ce qui permet de délivrer un traitement anticancéreux à un tissu spécifique tout en évitant la toxicité systémique associée à la chimiothérapie traditionnelle.

Les oligonucléotides, de courtes molécules d’ADN ou d’ARN, constituent une classe émergente de médicaments conçus pour traiter les maladies génétiques. Dans les AOC, les oligos sont attachés à des anticorps.

Les oligonucléotides agissent en interférant avec l’ARN messager (ARNm) pendant la traduction de l’ADN en protéines. Ils sont conçus comme une séquence ADN/ARN complémentaire qui réduit au silence l’expression de l’ARNm, arrêtant ou limitant ainsi la production des protéines pathogènes.

L’attrait des oligonucléotides réside dans leur polyvalence; ils peuvent essentiellement cibler n’importe quel gène lié à la maladie dans une approche sélective dépendant de la séquence génétique choisie. La première génération de thérapies à base d’oligonucléotides (siRNA) a été approuvée, et est très efficace dans les maladies rares du foie cependant, elle nécessite un dosage très élevé pour atteindre d’autres tissus, la rendant potentiellement dangereuse. En combinant les siRNA avec un anticorps, le ciblage du tissue malade serait plus précis, évitant ainsi le risque de toucher des cellules saines.

En effet, les anticorps monoclonaux, la classe la plus courante de médicaments biologiques, sont très efficaces dans le ciblage d’une cellule. Fabriqués en laboratoire et génétiquement modifiés pour cibler n’importe quel tissu, ils agissent généralement en imitant la capacité du système immunitaire à combattre les agents pathogènes.

Compte tenu de l’énorme besoin non satisfait auquel les AOC pourraient répondre, l’adoption massive qui en résulterait pourrait se traduire par une opportunité de marché substantielle. On s’attend à ce que le prix des différents AOC soit d’environ 400 000 dollars par an, ce qui représente un marché de plusieurs milliards.

Acteurs émergents sur les AOC

Bien qu’encore en préclinique, deux sociétés de biotechnologies: Avidity et Dyne ont de fortes ambitions pour cette classe émergente et avancent vite. Les données obtenues en laboratoire et chez l’animal montrent une efficacité profonde, mais le débat reste vif au sein de la communauté scientifique.

Les deux sociétés visent comme première indication la dystrophie myotonique de Steinert (DM1), une forme plus légère de dystrophie musculaire, pour ensuite viser la maladie de Duchenne. Cependant, une efficacité en préclinique ne se traduit pas obligatoirement en un succès chez l’homme, ceci est particulièrement vrai pour ces maladies génétiques difficiles à traiter.

Avidity opte pour une approche audacieuse

Dirigée par une équipe de scientifiques accomplis dans le domaine des oligonucléotides, Avidity opte pour une approche qui pourrait être la meilleure dans sa catégorie. Elle utilise comme oligonucléotides, les siRNA, une méthode qui peut théoriquement avoir un fort effet silencieux sur les gènes, mais dont l’application dans ce cadre n’est pas encore évidente.

Avidity est en bonne voie pour commencer les premières études cliniques cette année, suite aux données précliniques sur le DM1. La première étude chez l’homme pour le programme principal sur la DM1 devrait entrer en phase ½ dans la seconde moitié de 2021. Les premières données sur l’homme pourraient être disponibles dès la fin 2022. Deux autres programmes de maladies musculaires (dystrophie de FSH et myopathie de Duchenne) entreront en clinique en 2022.

Une fois l’obtention d’une première validation clinique dans les dystrophies musculaires, l’approche pourrait être déployée au-delà de ces indications. Des données précliniques ont démontré la capacité de l’AOC à induire un silence robuste des gènes, par exemple dans le muscle cardiaque. Pour justement évaluer l’utilité potentielle de l’AOC dans les tissus cardiaques, Avidity a conclu un partenariat avec MyoKardia (racheté par Bristol Myers Squibb). La société collabore également avec Eli Lilly sur 6 programmes d’immunologie, obtenant un paiement initial de 35 millions de dollars et des paiements pouvant atteindre 405 millions de dollars par cible selon les étapes franchies dans les essais.

Dyne: au coude-à-coude avec Avidity

Dyne est l’autre acteur de premier plan dans ce domaine, ayant adopté pour une approche légèrement différente de celle d’Avidy pour les oligonucléotides (antisense vs siARN) et espérant démontrer une meilleure pénétration à l’intérieur des cellules. Les résultats obtenus jusqu’à présent montrent toutefois une désactivation du gène légèrement inférieur à celui d’Avidity dans les tests précliniques. Comme anticorps, Dyne a choisi d’utiliser un fragment d’anticorps (Fab), qui en raison de sa petite taille pourrait avoir une meilleure pénétration à l’intérieur des muscles, mais qui a cependant beaucoup moins de validation que les anticorps entiers utilisés par Avidity.

Dyne et Avidity visent les premières indications et ont un calendrier similaire. Le pipeline de Dyne se concentre toujours sur les muscles, n’a pas d’autres programmes précliniques et ne bénéficie pas encore de collaborations avec des entreprises pharmaceutiques. Cependant, elle a des programmes de découverte sur des maladies musculaires squelettiques, cardiaques et métaboliques rares.

Dyne déposera des demandes d’autorisation pour commencer les essais cliniques pour trois programmes (DM1, myopathie de Duchenne et dystrophie de FSH) entre le quatrième trimestre 2021 et le quatrième trimestre 2022, avec le programme DM1 en tête.

Catalyseurs

Début des essais sur l’homme. Les principaux acteurs de ce secteur devraient commencer leurs études cliniques préliminaires prochainement sur l’homme. Les premières données indiqueront la sécurité de cette méthode et sa capacité à réduire au silence les gènes mutés.

Expansion à d’autres indications. Génétiquement “simple”, l’indication principale des acteurs sur les AOC est la DM1. Un résultat positif accélérera l’expansion à d’autres indications telles que la maladie de Duchenne.

Collaboration pharmaceutique : à l’instar du partenariat entre Avidity et Bristol-Myers ou Ely Lilly, d’autres collaborations renforceraient l’attrait à ce secteur émergent.

Risques

Risque lié à l’efficacité. L’AOC est une nouvelle méthode de traitement pour laquelle il n’existe pas de données cliniques à ce jour, et dans ces conditions particulièrement difficiles, les tests précliniques ne fournissent que des preuves limitées d’un éventuel bénéfice pour l’homme.

Sureté. Un anticorps fait partie du système immunitaire, et même s’il est génétiquement modifié pour éviter une activation systémique, il pourrait toujours induire une réponse immunitaire indésirable.

Approches concurrentes. La dystrophie musculaire est un domaine de recherche actif, et d’autres méthodes telles que la thérapie génique ou l’édition de gènes pourraient présenter des données concurrentes.