La phagothérapie est un objet de curiosité dans le monde scientifique. On ne sait toujours pas comment la guerre microbienne menée par les virus contre les bactéries virus pourrait aboutir. Pourtant, la menace des bactéries multirésistantes et la lenteur du développement des antibiotiques chimiques constituent un mélange mortel qui est fait de l’antibiorésistance la troisième cause de décès prématuré dans le monde. La phagothérapie pourrait s’avérer une réponse possible face ce problème urgent.

L’ennemi de mon ennemi est mon ami

Les virus sont de loin l’entité biologique la plus abondante sur terre. Pourtant, nos connaissances à leur sujet restent très limitées. Ainsi, nos prévisions concernant les futurs variants et les nouvelles menaces sont pour le moins décevantes. Le nombre estimé de virus sur terre est de 1031 (100mn fois le nombre d’étoiles). Seules 17k des 5mn de protéines virales séquencées ont été décrites dans la littérature.

Les virus peuvent tuer, mais les bactéries résistantes aux antibiotiques sont une plus grande menace

Bien que la pandémie de Covid-19 ait réveillé le risque d’une pandémie virale soudaine aux yeux du public, nous négligeons la montée insidieuse de la résistance aux antibiotiques. Notre inaction est encore plus inquiétante que leur montée, car très peu de nouveaux antibiotiques sont approuvés ou en cours de développement. Rien qu’en 2019, il est estimé que >4,9 millions de décès seraient dus à la résistance aux antibiotiques des micro-organismes, ce qui en fait la troisième cause de décès prématuré. <20 antibiotiques ont été mis sur le marché depuis 2010, et 14 d’entre eux ne sont que des modifications chimiques mineures d’antibiotiques existants.

Les phages pourraient être le prochain antibiotique

Dans la nature, les micro-organismes ont aussi des agents pathogènes mortels. Les virus bactériens, également appelés phages, peuvent tuer les bactéries encore plus efficacement que les antibiotiques. Les récents développements en matière de génie génétique relancent ce domaine.

L’URSS a piloté les recherches sur la phagothérapie au XXe siècle, puis a été abandonnée et occultée par l’Occident au profit des antibiotiques chimiques. Aujourd’hui, les outils génétiques rouvrent un marché de la phagothérapie, petit mais en pleine croissance, estimé à 160 millions de dollars mais qui pourrait atteindre 700 millions de dollars d’ici 2028 (TCAC de 30 %).

Les humains ne sont pas la cible principale des virus

Les virus sont avant tout la forme de vie qui évolue le plus rapidement sur terre.

Les virus sont un morceau de code génétique contenu dans une capsule qui détourne le métabolisme des cellules hôtes. Contrairement à leur alter ego numérique, les virus naturels disposent de mécanismes codés pour modifier leur code – ce qui signifie que l’émergence de variants n’est qu’une question de temps. Les virus ont des taux de mutation compris entre 10−3 et 10−8 par paire de bases par an (100 à 10mn fois plus que les humains). Les petits virus ont un faible coût de production énergétique et peuvent se permettre plus d’erreurs pour créer un nouveau variant. C’est pourquoi les virus tels que ceux des grippes A et B ou du Covid-19 passent et sautent plus souvent des animaux aux humains que les autres micro-organismes.

Heureusement pour nous, la plupart des virus n’infectent pas du tout l’homme. De plus, en cas de premier contact, notre système immunitaire dispose d’une première couche de défense appelée immunité innée. Elle déclenche une cascade de protections qui finissent par renforcer la deuxième couche, l’immunité adaptative, qui produit des anticorps neutralisants. Sur les quelques 1,7 million de types différents de virus infectant les mammifères et les oiseaux, nous ne connaissons le génome complet que de 193 000, dont seulement 200 infectent l’homme.

Pour souligner l’importance de l’immunité innée, les patients asymptomatiques de Covid-19 sont des patients pour lesquels l’immunité innée est suffisamment forte pour éliminer le virus.

Les phages sont la plus grande menace pour les bactéries

Les phages sont beaucoup plus nombreux que les virus menaçant l’homme et tuent les bactéries très efficacement car elles ont moins de mécanismes de défense que nous. Ils régulent des écosystèmes entiers et pas seulement dans nos intestins ou sur notre peau. Ces virus tuent ~50% de toutes les bactéries marines chaque jour, permettant au plancton photosynthétique (la source de 80% de l’oxygène produit sur terre) de se nourrir de leurs restes.

2022.04.18.phagothérapie

Le besoin urgent de traitement antimicrobien

Découverts en 1928 par Sir Alexander Fleming, les antibiotiques ont sauvé (avec les vaccins) plus de vies que tous les autres médicaments réunis. Ils empêchent la duplication et laissent le système immunitaire éliminer les bactéries ou les tuent directement. Avant 1928, 25 à 40% des décès prématurés étaient liés à des infections.

Le gouvernement américain révèle que les agents antibactériens ont sauvé plus de 200’000 vies américaines par an et ajouté 5 à 10 ans à l’espérance de vie des Américains à la naissance.

La résistance aux antibiotiques augmente et nous menace tous. Dès 1945, Sir Alexander Fleming a tiré la sonnette d’alarme concernant la surconsommation d’antibiotiques. La prescription excessive d’antibiotiques à usage humain et vétérinaire est devenue le facteur le plus prédictif de l’augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Environ un tiers des antibiotiques prescrits par les médecins aux États-Unis le sont pour des maladies qui ne répondent pas aux antibiotiques. Cela se traduit par 47 millions de prescriptions inutiles chaque année. Pour mettre en perspective le danger, les infections à Staphylococcus Aureus résistant à la méticilline tuent désormais plus d’Américains chaque année que le VIH/SIDA, la maladie de Parkinson, l’emphysème et les homicides réunis !

Il n’existe pas d’alternative aux antibiotiques et la phagothérapie n’est pas encore commercialisée. Si les antibiotiques actuels cessaient de fonctionner, nous reviendrions à une situation où 40% de la population mondiale mourrait prématurément d’infections que nous ne pouvons pas traiter.

Le coût de la résistance aux antimicrobiens devrait être de 300 millions de décès prématurés et d’environ 100 milliards de dollars de pertes pour l’économie mondiale d’ici 2050.

La thérapie par les phages est à la fois ancienne et nouvelle

Une phagothérapie consiste à administrer un cocktail de différents phages au patient, soit localement (sur une plaie ou la peau), soit par ingestion. Les phages vont alors infecter localement les bactéries ciblées et les lyser, stoppant ainsi l’infection. Un cocktail de phages peut contenir entre 10 et 1000 types de phages.

Le traitement peut durer de quelques jours à quelques semaines, selon la gravité de l’infection.

La Russie mène le bal au XXe siècle. Bien que les phages aient été découverts au Royaume-Uni et en France, le premier centre de recherche sur les phages a été construit dans les années 1920 en URSS, et des recherches sont toujours menées dans plusieurs pays de l’ex-URSS. Les pays occidentaux ont progressivement abandonné la recherche sur les phages après 1929, suite à la découverte de la pénicilline. La Géorgie reste l’un des pays les plus actifs en matière de phagothérapie, avec plus de 50 000 cas traités par an.

Les phages ont un petit génome, aussi les progrès du séquençage de l’ADN ont stimulé le retour à la vie dans les premières années du nouveau millénaire. Mais les financements sont restés rares et les preuves validées d’efficacité clinique reproductible insaisissables, si bien que de nombreuses entreprises ont fait faillite. Sur les 13 entreprises qui se sont lancées dans ce domaine, telles que Biophage, Pharma, Enzobiotics, Exponential Biotherapies, Hexal Gentech, seules quatre ont survécu, principalement grâce à un pivot vers la sécurité alimentaire, mais aucune n’a prospéré.

Un marché pas encore mature

À la suite d’une thérapie par les phages qui a sauvé des vies et qui a fait les gros titres en 2016, la FDA a organisé un atelier sur la thérapie par les phages en 2017, donnant le coup d’envoi d’un regain d’intérêt pour ce domaine. >15 entreprises ont relancé le développement clinique, la plupart sont privées, à l’exception d’Armata Pharmaceuticals, Pherecydes Pharma, Contrafect et BiomX.

Un regain d’intérêt grâce au génie génétique

Aujourd’hui, il n’est plus nécessaire de chercher un phage approprié, car la technologie actuelle permet de le modifier. La plupart des entreprises utilisent des phages génétiquement modifiés pour accélérer la sélection et la recherche. Les ciseaux génétiques (comme CRISPR) sont très utiles pour programmer des phages ad hoc afin de cibler des bactéries spécifiques et les détruire. Dans ce domaine, ~1 milliard de dollars d’accords ont été signés entre les big pharmas et les biotechs ces deux dernières années, principalement J&J/Locus biosciences et GSK/Eligo Biosciences. Toutes deux devraient publier des résultats cliniques en 2022.

Dans la phagothérapie, la biologie de l’hôte est souvent négligée. Ainsi, si nous connaissons peu les phages, nous ne savons pas grand-chose des bactéries qu’ils infectent. Cela ajoute à la complexité du traitement, car la réaction du microbiome à un déséquilibre de la population bactérienne n’est pas claire. Les deux domaines devront donc progresser main dans la main. Compte tenu de sa complexité, 5 à 10 années supplémentaires seront probablement nécessaires pour construire des modèles de microbiome permettant de concevoir rapidement des phagothérapies.

Catalyseurs

Percée clinique. Les premiers succès cliniques de Locus ou d’Eligo attireront l’attention de la communauté scientifique et financière, ce qui donnera un coup de fouet au secteur.

Transactions supérieures à 1 milliard de dollars. Si les acteurs privés commencent à obtenir des contrats plus importants, cela stimulera la croissance des jeunes entreprises, contribuant ainsi à l’expansion de l’ensemble de l’écosystème.

Avancées dans le projet Virome. Pour trouver de nouveaux phages, nous devons les comprendre, et une meilleure vue sur le génome des phages serait sans aucun doute utile.

Risques

Événements cliniques indésirables. C’est la principale crainte et le principal tueur d’affaires dans tous les essais cliniques.

Difficulté d’introduire les produits sur le marché. Les cocktails de phages ont été difficiles à breveter depuis la première tentative dans les années 50. De nouvelles directives sur le brevetage de ces produits sont attendues depuis longtemps mais ne se sont toujours pas concrétisées.

Problème de fabrication. L’un des principaux goulets d’étranglement de la phagothérapie est la production de qualité pharmaceutique. Et tout manque de qualité se répercute sur l’ensemble du secteur.